【项目实例】从124%到366%：我们如何用连续流化学重塑抗癌关键中间体的绿色合成

  近日，药石科技300725）工艺团队在化学领域权威期刊《Organic Process Research & Development》上发表了关于RAS抑制剂关键吲哚片段合成新工艺的研究成果1。这篇论文的背后，是为一个重要抗癌药项目突破产业化瓶颈的完整历程。（点击文末“阅读原文”查看该文献）

  面对原合成路线在收率、成本与可放大性上的多重挑战，药石科技项目团队通过系统的工艺革新，成功实现了关键突破。尤其依托连续流化学技术的精准赋能，我们开发了两条全新的合成路径，将总收率从文献报道的约12.4%明显提升至36.6%以上，同时大幅度降低了成本与生产风险，建立了绿色、高效且可稳定放大的工艺体系。

  胰腺癌作为临床常见的高恶性度肿瘤，具有发病率高、预后差、治疗方法有限等特点，其临床治疗药物的研发与产业化一直是医药领域的重点攻坚方向。高质量关键中间体作为药物合成的核心基石，其工艺稳定性、成本可控性与质量可靠性，直接影响下游药物研发进度、生产效率与临床应用效果。

  PBU9153 (图1)作为RAS抑制剂（用于胰腺癌治疗）的关键吲哚片段，其分子结构较为复杂、合成步骤多，传统合成工艺存在诸多短板，急需开发更优的工业化路线。基于此，项目团队聚焦打造低成本、高收率、易放大、稳质量的工艺开发体系，结合客户的实际的需求，深耕技术创新与工艺革新，全力攻克该中间体合成难题。

  在项目启动之初，团队系统评估了专利文献中报道的传统合成路线。该路线总计六步反应，在实验室规模下能够最终获得目标分子，然而，一旦将其置于产业化放大的视角下审视，便显现出若干难以逾越的障碍：

  收率制约：整条路线%，这在某种程度上预示着绝大部分原料在漫长的合成过程中被损耗，不仅经济效益低下，也增加了废弃物处理的负担。

  纯化瓶颈：工艺中几乎每一步反应后都依赖于柱层析色谱进行分离纯化。该方法在研发阶段固然有效，但其操作繁琐、溶剂消耗大、难以连续化等特点，使其在公斤级乃至更大规模的生产中缺乏可行性。

  安全与成本压力：路线中采用了如LiAlH 等对湿气敏感、操作要求严苛的还原剂，以及AgOTf/I 等价格昂贵的试剂体系。这不仅带来了较高的安全生产与管控成本，也影响了最终产品的成本结构。

  工艺稳健性不足：多个关键中间体的稳定性较差，反应过程中副产物较多，导致批次间的重现性很难保证，为稳定的生产质量控制带来了挑战。

  在该关键中间体的早期工艺开发中，团队首先选择了一条在化学逻辑上相对直接、且已有一定文献基础的合成路线）核心思路是：避免柱层析、采用更安全稳定的试剂、重新设计关键转化步骤。

  团队以规避放大风险为核心，聚焦于简化操作、提升安全性、确保批次稳定性。在开发初期，咱们进行了多项关键调整：以更安全的硼氢化钾体系替代了高危险性的四氢铝锂还原剂；将复杂的后处理简化为直接加水析出过滤，彻底摒弃了不具放大可行性的柱层析步骤；通过优化溶剂体系，解决了原工艺中反应液粘稠、难以搅拌和转料的问题。这些改动，旨在为放大生产扫清最基础的障碍。

  表1. 第一步Vilsmeier反应的溶剂优化。优化后（Entry 6），公斤级规模收率达85.9%

  当放大至公斤级规模时，路线中的第三步反应——一个构建侧链的关键偶联反应，成为了工艺稳定的核心瓶颈。在实验室的间歇式反应釜中，该反应能够在极短的时间内完成转化，初始纯度良好。然而在放大过程中，团队发现一个核心问题：反应结束后，如果体系继续搅拌停留，产物的纯度会随时间推移而显著下降。反应生成的高活性中间体在釜式环境中停滞时间过长，会持续发生缓慢的副反应，导致批次间结果波动，放大重现性差。

  面对这一特定瓶颈，常规的釜式工艺优化（如调整温度、浓度）已触及技术极限。团队迅速地引入了连续流技术，因为它恰好能精准解决这一个痛点：在微反应器中，物料实现瞬时混合，并能在数秒至数分钟内完成反应并被立即送入淬灭环节，从而精确截断了副反应发生的时间窗口。

  表2. 连续流工艺优化数据，在-40℃、0.5分钟停留时间下，30公斤规模产物纯度达97.8%

  最终，ROS1路线成功建立，总收率提升至32.6%，并完成了30公斤级的稳定生产验证，初步证明了工艺的放大可行性。然而，我们清醒地认识到其局限性：核心原料之一价格昂贵且依赖定制，成本占比过高；另一还原步骤在放大时反应时间过长。ROS1路线清晰地揭示了成本构成与核心瓶颈所在，为开发一条更优、更经济的ROS2路线提供了不可或缺的实战数据和方向指引。

  ROS1路线顺利打通并通过公斤级验证后，团队未停下优化脚步。明确可放大的工艺路线未必是最优解，也未必具备足够商业竞争力。ROS1路线存在的核心试剂成本偏高、部分步骤效率不足等问题，推动团队开展新一轮工艺探索，目标从实现量产转向以更优成本、更高效率、更稳健的方式量产。

  ROS2在路线设计之初便更加关注原料可得性和成本结构。团队果断放弃了ROS1中依赖于高价定制硅醚的偶联路径。通过深入的文献调研与机理分析，设计了全新的羟醛加成路线，其核心是使用廉价、易得的异丁酸甲酯(iPrCO2Me)来构建相同骨架。这一改变并非简单的试剂替换，而是对合成逻辑的重构，直接从源头上将关键步骤的物料成本削减了超过60%，完全解决了制约ROS1商业化的最大瓶颈。

  在新路线的关键脱羟步骤中，团队再次遭遇了与ROS1相似的工程难题：反应快速、放热，在釜式中易产生副产物且后处理得到油状物，难以纯化。这印证了此类高活性、瞬时反应在放大中的普遍困境。

  得益于药石科技长期积累的项目经验，项目团队采用连续流技术的瞬时混合与精准停留时间控制来保障反应选择性，更创新性地将在线淬灭与后续的定向结晶工艺进行一体化设计。最终，反应液流出后可直接获得高纯度固体产品，实现了从反应控制到产品形态控制的关键突破。

  还原步骤活化策略：针对另一还原步骤效率低的问题，通过“硼氢化钾与氯化锂预活化”这一高效可行的手段，将反应时间从90小时大幅度缩短至12-13小时，破解了生产效率瓶颈。

  流程衔接优化：在ROS1连投经验基础上，逐步优化了步骤间的物料流转与后处理衔接，减少了中间体储存与转移，提升了生产连贯性与批次一致性。

  经济性突破：物料成本较ROS1再降约30%，仅为原文献路径的43.3%，成本结构根本性改善。

  效率与稳健性提升：总收率稳步提升至36.6%，生产周期缩短，并通过连续流等关键控制点，确保了产品纯度（99.5%）和批次间的高度重现性。

  节能优化：工艺质量指数（PMI）降至240，体现了更优的资源利用和环境友好性。

  在该关键中间体的工艺开发中，连续流技术的应用是项目团队基于对反应本质与放大瓶颈的深刻洞察所做出的针对性选择。团队识别出核心步骤对混合效率与反应时间极为敏感，传统釜式工艺难以避免体系在反应结束后的持续演化。因此，项目团队引入连续流模式，通过精确控制混合、反应与淬灭的时序，从根本上解决了放大重现性难题。从ROS1路线中首次将其用于稳定关键偶联步骤，到ROS2路线中逐步优化参数并与结晶工艺顺畅衔接，连续流已从解决特定问题的工具，演进为我们工艺开发和优化中的核心技术模块。

  作为医药行业绿色制造实践的探索者之一，药石科技依托浙江晖石智能化生产基地的连续化生产车间，逐步构建起覆盖多种应用场景的连续流技术平台。通过引入连续塞式反应器、微通道反应器、连续管式反应器及微填充床等多类型设备，并结合自动化控制管理系统，实现了对反应温度、停滞时间和物料混合状态的精细调控，从工程层面有效缓解了传统间歇式生产中常见的控温困难、混合不均及放大效应显著等问题。

  基于长期项目实践，连续流技术已被大范围的应用于多类反应体系中，尤其在连续加氢领域积累了丰富经验。围绕不同反应类型，团队在持续推进连续流与微填充床技术应用的同时，系统研究反应过程中的传质、传热与动力学特征，并在大量项目中沉淀出可复用的工艺开发思路与方法。这些实践积累，使连续流技术能更系统融入具体项目的工艺开发之中，也为应对新的反应开发与放大需求提供了可靠支撑，从而持续推动更多关键中间体与API的工艺，从实验室通往更安全、更经济、更绿色的产业化生产。